José Arcadio Buendía là người đầu tiên trong cây dòng họ này, một người đàn ông khỏe mạnh và quan tâm tới các giả thuyết về triết học. Cha mẹ José đã ngăn cản ông và Úrsula Iguarán lấy nhau do hai dòng họ của hai người đã có mối quan hệ thâm giao lâu đời, cháu chắt họ lấy nhau và đã từng có trường hợp đẻ ra một người có đuôi lợn. Tuy nhiên, với tình yêu sâu nặng, hai người vẫn nhất quyết lấy nhau, nhưng Úrsula Iguarán vẫn sợ sự đe dọa trên nên khi đi ngủ bao giờ cô cũng mặc quần trinh tiết do mẹ may cho, nó có một hệ thống dây da chằng chéo và khóa sắt to sụ. Sự việc cứ kéo dài như vậy hơn một năm và dân làng đồn ầm lên rằng José là kẻ bất lực. Trong một cuộc chọi gà, một người bạn thân do cay cú khi bị thua nên đã chọc tức José. José trong cơn bực tức đã giết người này. Hôm đó về nhà, anh nhất định bắt vợ bỏ chiếc quần trinh tiết đó đi và tuyên bố "dù có đẻ ra kỳ đà thì chúng mình sẽ nuôi kỳ đà". Mặc dù đã toại nguyện trong cuộc sống gia đình nhưng José lúc nào cũng dằn vặt vì đã giết oan người bạn đó. Anh đã cùng vợ bỏ làng đi đến một vùng đất khác để tìm kiếm lại sự thanh thản cho mình. Sau này, khi sinh ra những đứa con, sau mỗi lần đẻ, Úrsula đều phải xem con cặn kẽ xem chúng có mang bộ phận nào của loài vật không và luôn nhắc nhở con cháu phải tỉnh táo để nhận họ hàng, nghiêm cấm những mối quan hệ loạn luân.
Cuộc nội chiến nổ ra, làng Macondo sớm đóng vai trò quan trọng trong cuộc chiến khi gửi đến cuộc chiến một đội quân do Đại tá Aureliano Buendia, con trai của Jose Acardio Buendia, lãnh đạo để chống lại quân đội Bảo hoàng. Trong khi ông Đại tá đi chiến đấu, Jose Acardio Buendia trở thành một người điên và bị trói vào một cái cây. Arcadio, đứa cháu ngoài giá thú của ông ta, nắm quyền lãnh đạo ngôi làng và sớm trở thành một tên độc tài khát máu. Quân đội bảo hoàng bao vây ngôi làng và Arcadio bị xử bắn.
Cuộc chiến tiếp tục, Đại tá Aureliano đã nhiều lần thoát chết, trở thành một con người vinh quang. Cho đến một ngày, quá mệt mỏi vì một cuộc chiến vô nghĩa, ông ta dàn xếp cho một thoả thuận hòa bình mà rồi cuối cùng cũng đến vào cuối cuốn tiểu thuyết. Sau khi hòa ước được ký kết, Aureliano tự tử nhưng không chết. Ngôi làng phát triển, trở nên lộn xộn và thành trung tâm các hoạt động của hàng ngàn người nước ngoài. Những người nước ngoài đến và bắt đầu triển khai một dự án trồng chuối gần ngôi làng. Nhờ đó, ngôi làng trở nên thịnh vượng cho đến một ngày cuộc bãi công của công nhân nổ ra. Quân đội chính phủ được gọi đến và những người công nhân biểu tình bị bắn chết rồi ném xác xuống biển. Khi đó, Úrsula, bà vợ goá già cả của Jose Acardio Buendia đã nói "thời gian là một vòng tròn".
Sau cuộc thảm sát công nhân trồng chuối, ngôi làng chìm trong một trận mưa dữ dội kéo dài liên tục năm năm trời. Úrsula nói rằng bà sẽ chờ đợi đến khi cơn mưa chấm dứt để chết. Một trong những thành viên cuối cùng của dòng dõi Buendia tên là Aureliano Babilona, thuộc thế hệ thứ 6, sinh ra trong thời gian này. Cuối cùng thì cơn mưa dai dẳng cũng chấm dứt, Úrsula chết, Mancondo chỉ còn là một ngôi làng tan hoang.
Aureliano Babilonia không được học hành, sống cô đơn trong ngôi nhà đổ nát của dòng họ Buendia. Anh ta tự mình tìm cách đọc những văn bản được viết trên những tấm giấy da dê của ông lão Melquiades, khi đó đã chết và trở thành một hồn ma làm bạn với Aureliano Babilonia. Anh ta trưởng thành mà chỉ có một công việc duy nhất là nghiên cứu những văn bản đó cho đến khi Aureliano Babilonia gặp và yêu người chủ hợp pháp cuối cùng của ngôi nhà, Amaranta Ursula, cũng chính là người dì ruột của mình. Aureliano không biết điều này cho đến khi Amaranta Ursula chết khi sinh ra một đứa con có đuôi lợn. Trong khi đau khổ vì cái chết của người tình và đứa con vừa được sinh ra (đứa bé, giọt máu cuối cùng của dòng họ Buendia đã bị một đàn kiến ăn thịt), Aureliano Buendia cuối cùng cũng có thể hiểu được những điều được viết bằng chữ Phạn trong những mảnh giấy da dê của Melquiades. Những văn bản ấy kể lại chi tiết lịch sử dòng họ Buendia, ngay cả những sự việc xảy ra sau khi những tài liệu đó được viết ra. Khi anh ta đọc xong, cả ngôi làng bị phá hủy bởi một trận cuồng phong và bị xóa sạch khỏi thế giới này.